Trabajo
original
Valor
predictivo de la hipocalcemia en el diagnóstico de la insuficiencia
respiratoria aguda en COVID-19 en un hospital de segundo nivel de atención
Predictive
value of hypocalcemia in the diagnosis of acute respiratory failure in COVID-19 in a second-level
care hospital.
Tomás
Noel Santana-Téllez
1 Médico internista. Hospital II EsSalud Pucallpa. Perú.
Facultad de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Ucayali. Perú. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-8893-5489
2 Médico de medicina general integral y cardiólogo. Hospital
II EsSalud Pucallpa. Perú.
Orcid:
https://orcid.org/0000-0002-5442-8286
Milton
Rojas- García
1 Médico internista. Hospital II EsSalud Pucallpa. Perú.
Facultad de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Ucayali. Perú. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-8893-5489
Angie
Yohana Del Águila-Grández
1 Médico internista. Hospital II EsSalud Pucallpa. Perú.
Facultad de Medicina Humana de la Universidad Nacional de Ucayali. Perú. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-8893-5489
3 Médica anestesióloga. Hospital II EsSalud Pucallpa. Perú. Orcid: https://orcid.org/0000-0002-3939-9034
RESUMEN
Objetivo. Demostrar la validez de la
hipocalcemia para predecir la gravedad de la insuficiencia respiratoria en
pacientes con COVID-19. Materiales y métodos. Estudio tipo cohorte prospectivo,
en 267 pacientes hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intermedios del
Hospital II EsSalud Pucallpa, entre enero y junio de 2021. Se extrajeron datos
demográficos, clínicos y laboratoriales de las historias clínicas individuales.
Se utilizó análisis multivariado para identificar las variables asociadas a la
insuficiencia respiratoria aguda. Resultados. De los 267 pacientes, el 61 %
tuvo hipocalcemia al ingreso. En este grupo predominaron la tos seca, fatiga y
dolor torácico; la fiebre y la disnea en la totalidad de los pacientes. La
principal comorbilidad fue la obesidad.Tanto
la frecuencia respiratoria 30 rpm como la SaO2 93 % fueron más frecuentes en este
grupo. Hubo relación inversa entre la hipocalcemia y la elevación de ciertos
parámetros considerados marcadores inflamatorios; además de una mayor tasa de
PaFiO2 anormal. Se constató una buena concordancia entre la hipocalcemia y los
resultados de la PaFiO2 (índice Kappa de Cohen = 0,63). Conclusiones. La
hipocalcemia puede considerarse un factor predictor de insuficiencia respiratoria
grave en pacientes con COVID-19.
Palabras clave:
Hipocalcemia, COVID-19, insuficiencia respiratoria aguda.
ABSTRACT
Objective. To demonstrate the validity of
hypocalcemia to predict the severity
of respiratory failure in patients with COVID-19. Materials and methods. Prospective cohort-type study in 267 patients hospitalized in the Intermediate Care Unit of Hospital II EsSalud Pucallpa, between
January and June 2021. Demographic,
clinical and laboratory
data were extracted from individual medical records. Multivariate analysis was used to
identify variables associated
with acute respiratory failure. Results. Of the 267 patients,
61% had hypocalcemia on admission. In this group, dry
cough, fatigue and chest pain predominated; fever and dyspnea in all patients. The
main comorbidity was obesity. Both
respiratory rate
30 bpm and SaO2 93% were
more frequent in this group.There was
an inverse relationship between hypocalcemia and the elevation of
certain parameters considered inflammatory markers; in addition to a higher rate
of abnormal PaFiO2. There was a good
concordance between hypocalcemia and PaFiO2 results (Cohen’s Kappa index = 0.63). Conclusions. Hypocalcemia can be considered a predictor of severe respiratory failure in patients with COVID-19.
Key words: Hypocalcemia, 2019
nCoV disease, acute respiratory insufficiency
INTRODUCCIÓN
En el inicio del año 2020, el mundo se
conmocionó con el
reporte del fallecimiento, en Wuhan, China, de 27 pacientes a causa de una
neumonía atípica, altamente agresiva, que no solo cambió notablemente la vida
de los habitantes de todo el mundo sino que se convirtió en uno de los más
grandes problemas sanitarios de la historia. Esta enfermedad, denominada
COVID-19, es producida por un betacoronavirus
(SARS-Cv-2), ya ha afectado a más de 200 millones de personas en todo el mundo,
de los cuales, al menos, cuatro millones han fallecido.1,2
La COVID-19, es causada por el
coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo, cuya constelación clínica
incluye fiebre, tos, astenia, artro-mialgia. Aproximadamente, el 80 % de los pacientes
cursa con una enfermedad leve o
asintomática, con pronóstico favorable. Sin embargo; la prevalencia de insuficiencia
respiratoria hipóxica en COVID-19 se ha presentado hasta en un 19 %, llegando a
ventilación mecánica entre un 2,3-12,0%.3
La mayoría de los conocimientos
actuales, datan de los primeros planteamientos de un grupo de investigación
liderado por Gattinoni, en cuyos
trabajos describieron la
presentación de la COVID-19 como un síndrome de dificultad respiratoria
“atípico”, con hipoxemia secundaria al estado de hiperperfusión/shunt,
un parámetro que alcanza cifras de 3±2,1 evidenciando tejido no aireado. Con
este estudio, se clasifican los pacientes en dos espectros de expresión: el
grupo de pacientes, denominados L, con mejor respuesta a los incrementos de la
FiO2 y el grupo H, con una mayor progresión y letalidad.4,5 Múltiples estudios han
intentado caracterizar esta enfermedad; sin embargo, los elementos más
investigados continúan siendo el papel que juegan los marcadores inflamatorios
conocidos en su patogenia y su asociación con la progresión y la mortalidad.6
El calcio es uno de los factores implicados en los mecanismos de infección y
replicación viral. Entre los mecanismos implicados está la interacción del
calcio con los ácidos grasos insaturados, que son liberados como parte del
proceso inflamatorio y que no se relaciona con déficit crónico de vitamina D o
de hipoparatiroidismo.7
En un estudio realizado por Booth et al se constató hipocalcemia hasta en el 60 % de
los pacientes que ingresaron al hospital y cuya cifra ascendió hasta el 70 %
durante su período de hospitalización,8 lo cual coincide con otros estudios
realizados en Europa y Estados Unidos. La
hipocalcemia y su relación con la
gravedad en enfermos críticos es un hecho comprobado, lo que ha servido de base
para evaluar esta relación en pacientes con COVID-19; sin embargo, falta mucho
por precisar y estudios por realizar.9,10 Esta investigación reporta los resultados obtenidos
de un análisis de pacientes
hospitalizados con diagnóstico confirmado de neumonía COVID-19 cuyo objetivo
fue demostrar la validez de la hipocalcemia para predecir la gravedad de la
insuficiencia respiratoria por COVID-19.
MATERIAL Y MÉTODOS
Tipo de estudio
Se estudió una cohorte, prospectiva,
con análisis transversal, que se ejecutó en la Unidad de Cuidados Intermedios
del Hospital II EsSalud Pucallpa en el período comprendido entre el 1 de enero
al 30 de junio de 2021.
Población y muestra
La muestra quedó constituida por los
267 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión definidos para la
presente investigación. En el cálculo muestral se tuvo en cuenta que se trabajó
con una población definida (N=874), utilizándose la fórmula correspondiente
para este caso.
n = NZ2PQ/[d2(N-1) + Z2PQ]
Criterios de
inclusión
Se incluyeron todos los pacientes con
el diagnóstico de COVID-19 hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intermedios
del hospital, en el período antes mencionado, a quienes se les determinó el
calcio ionizado en la hemogasometría arterial.
Criterios
de exclusión
-
Pacientes a los cuales no se les determinó
niveles de calcemia.
-
Pacientes cuya historia clínica no contenía
las variables a estudiar.
-
Pacientes con alguna enfermedad que se asocie
a trastorno del calcio.
Variables
de estudio
Se consideró como variable dependiente
la insuficiencia respiratoria aguda durante la hospitalización (PaFiO2 > 300
mmHg - normal, 201-299 mmHg
- insuficiencia respiratoria ligera, 101-199 mmHg -
insuficiencia respiratoria moderada, ≤ 100 mmHg
- insuficiencia respiratoria severa). La variable independiente fue la
hipocalcemia, medida a través de niveles de calcio ionizado reales como los
ajustados a un pH de 7,4 y las variables intervinientes fueron la edad (en
años), sexo (masculino/femenino), comorbilidades
(respuesta dicotómica: sí/no; obesidad, hipertensión arterial, enfermedades
cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, neumopatía crónica), saturación de
oxígeno (SaO2; ≥ 93 %/< 93 %), manifestaciones clínicas (respuesta
dicotómica: si/no; fiebre, tos, expectoración, fatiga, disnea, dolor torácico,
cefalea, diarrea), hallazgos de laboratorio (respuesta dicotómica:
normal/anormal – según valores normales estandarizados de la institución; ferritinemia, fibrinogenemia,
lactato deshidrogenasa LDH, transaminasas (TGP, TGO), proteína C reactiva
(PCR), recuento absoluto de linfocitos (RAL), creatinina, conteo de plaquetas).
Fuentes
de datos/medidas
Se tuvieron en cuenta tanto los
niveles de calcio ionizado reales como los ajustados a un pH de 7,4, con el
objetivo de evitar la influencia de la posible manipulación de la muestra.
CapH_c = Ca2+ + [0,12 x (pH
– 7,4) / 0,1]
La
hipocalcemia se definió como un nivel de calcio por debajo de 1,18 mmol/L.
Descripción
de los procedimientos e instrumentos para la recolección de datos
Se diseñó un cuestionario, con las
variables del estudio, cuyo llenado se realizó a partir de la búsqueda en el
registro general de pacientes hospitalizados desde el 1 de enero al 30 de junio
de 2021, en el área antes mencionada. Una vez identificados, se revisaron sus
historias clínicas electrónicas a través del programa Servicio de salud
inteligente, que permite revisar las evoluciones, los exámenes auxiliares,
diagnósticos, prescripciones y tratamientos administrados. Tres investigadores realizaron
el registro de los datos; de ellos, uno, realizó todo el análisis estadístico
del estudio.
Aspectos
éticos
Se
aseguró la confidencialidad de la información obtenida a través de la
aplicación del cuestionario creado al efecto, respetando los principios éticos
normados en la declaración de Helsinki, para la investigación en humanos. Se
solicitó la correspondiente autorización de la Oficina de Capacitación y
Docencia de la institución. No se solicitó el consentimiento informado, debido
al tipo de estudio (observacional – retrospectivo).
Tabla
1. Características sociodemográficas y clínicas de los pacientes estudiados
Frecuencia
cardíaca
ario.
Métodos
estadísticos
El análisis estadístico de los datos
se realizó utilizando el programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versión 26. Para el análisis descriptivo, se
calculó tanto la
media y la desviación estándar para las variables cuantitativas como las frecuencias
absolutas y relativas para las variables cualitativas. Se determinó la
asociación entre las variables cualitativas mediante el uso de la prueba chi2
de Pearson, la prueba exacta de Fisher, en función de las condiciones de
aplicación. Para determinar la concordancia entre la hipocalcemia y la
insuficiencia respiratoria aguda se utilizó el test de Kappa de Cohen. Se
trabajó con un 95 % de confiabilidad y un nivel de significancia estadística (p
≤ 0,05).
RESULTADOS
En el presente estudio se incluyeron
267 pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19, de los cuales 163
(61 %) tuvieron hipocalcemia al
ingreso, con una calcemia media de 1,03 mmol/L. La tabla 1 muestra las
principales características sociodemográficas y clínicas. En el grupo con hipocalcemia
hubo predominio de la tos seca, fatiga y dolor torácico; estando presente la
fiebre y la disnea en la totalidad de los pacientes (incluso de ambos grupos).
En ambos grupos, la obesidad fue la principal comorbilidad asociada; sin que
hubiera diferencias significativas entre ellos, siendo la hipertensión arterial
predominante en pacientes con hipocalcemia. La polipnea (frecuencia
respiratoria ≥ 30 rpm) y la SaO2 ≤ 93 % fueron más frecuentes en
este grupo.
En la evaluación laboratorial al
ingreso se pudo constatar una relación inversa entre la hipocalcemia y la
elevación de ciertos parámetros considerados marcadores inflamatorios; entre
ellos, la ferritina, fibrinógeno, LDH, transaminasas y PCR (p=0,00). En
relación con el recuento absoluto de linfocitos,
en ambos grupos, hubo linfopenia, siendo
significativamente más bajos en pacientes con hipocalcemia.
Tabla
2. Hallazgos de laboratorio en los pacientes estudiados.
Tabla
3. Relación entre calcemia y PaFiO2.
Tabla
4. Validez de la hipocalcemia como predictor de insuficiencia respiratoria
aguda en
COVID-19.
Las alteraciones de la creatinina
sérica y del conteo plaquetario no constituyeron hallazgos significativos en la
presente investigación (tabla 2).
La tabla 3 muestra la relación entre
la hipocalcemia y la PaFiO2, que evidencia el estado de la función respiratoria
y por ende de la gravedad de la misma. Nótese, que en el grupo de pacientes con hipocalcemia
hubo una mayor progresión hacia la insuficiencia respiratoria aguda severa
(28,5 %) que, en el otro grupo, donde se encontraron más pacientes con PaFiO2
normal (16,8 %).
La tabla 4 expresa la concordancia
entre la hipocalcemia y los resultados de la PaFiO2; se observa una buena
concordancia entre ambas pruebas para el diagnóstico de insuficiencia
respiratoria aguda en COVID-19 (índice Kappa de Cohen=0,63). La hipocalcemia evidenció
una sensibilidad del 82,4 % y una especificidad del 84,7 % para predecir este
diagnóstico (insuficiencia respiratoria aguda). Siendo el valor predictivo positivo (VPP)
del 92 %, el valor predictivo negativo (VPN) del 69,2 %, el cociente de
probabilidad positivo del 5,4 % y el cociente de probabilidad negativo del 0,2
%.
DISCUSIÓN
La COVID-19, desde inicio de 2020, se convirtió en una
amenaza sanitaria de gran magnitud; hasta la fecha ha producido la muerte de 4
627 288 personas en todo el mundo, de
los cuales el 31,4 % pertenece a América Latina.11
En varios estudios, se ha constatado
la presencia de hipocalcemia en pacientes con COVID-19, tanto en emergencias
como en servicios de hospitalización, llegando incluso a ser muy frecuente en
los casos graves.12-14 La elevación de los ácidos grasos insaturados (UFA,
siglas en inglés) determina ciertos efectos proinflamatorios e inducción de la
llamada tormenta citoquínica, la cual se ha
relacionado, a través de mecanismos no bien conocidos, con la gravedad de esta
enfermedad.7 Di Filippo et al, al
estudiar dos grupos de pacientes con las mismas características clínicas
basales y parámetros inflamatorios, uno con COVID-19 y otro sin ella,
observaron que el 40 % del grupo COVID-19 presentaba hipocalcemia, incluso con
niveles más bajos de calcemia al compararlo con los no COVID-19, lo que conllevó a una peor
dificultad respiratoria.10
En una investigación realizada por
Chen et al, se constató una mayor prevalencia de ciertas manifestaciones
clínicas, entre las que sobresalieron la disnea, la polipnea, la presencia de
SaO2 ≤93 % y la PaFiO2 <300 mm Hg, con significancia estadística en
los casos más severos (p< 0,05), hecho que coincide con resultados obtenidos
por Richardson et al, quienes confirmaron estos hallazgos en pacientes
hospitalizados con COVID-19.15,16
Plasencia et al, luego de realizar una
revisión sistemática, que incluyó 13 estudios con 99 817 pacientes, comprobaron
la asociación de la COVID-19 con varias comorbilidades; entre ellas, la
hipertensión arterial como la principal (RP 4,05; IC 95 %), seguida de la
enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus y el hábito de fumar,
respectivamente.7 La posible participación del eje renina-angiotensina, en
particular la utilización de
la enzima convertidora
de angiotensina 2 (ACE2, siglas en inglés) como receptor del SARS-CoV-2
y su alta expresión explicarían la asociación con otras comorbilidades, entre
ellas la hipertensión arterial, la enfermedad renal crónica, la enfermedad cardiovascular
y la diabetes mellitus. De igual manera y de modo significativo, esta
asociación ha sido reportada para otras enfermedades respiratorias, lo que
tiene relevancia patogénica en la COVID-19.18-20
Según Mejía et al, en un estudio
realizado en el Hospital Cayetano Heredia, de Lima, el 68,6 % de su muestra
tuvo al menos una comorbilidad, principalmente la obesidad, la diabetes
mellitus e hipertensión arterial, y observaron que la hipoxemia se comporta
como un factor independiente de mortalidad.21 Entre los exámenes auxiliares, se
evidenció leucocitosis con linfopenia relativa
asociada e incremento de marcadores inflamatorios, entre ellos, la proteína C
reactiva y la deshidrogenasa láctica. La mayoría de los pacientes requirieron
soporte oxigenatorio de alto flujo
(FiO2 ≥0,36). Hueda-zavaleta et al, en un estudio en hospitalizados con
diagnóstico confirmado de neumonía por SARS-CoV-2, también constataron la
asociación de la COVID-19 con ciertas comorbilidades, principalmente la
obesidad, hipertensión y diabetes.22 Además, los factores de riesgo de
mortalidad fueron la SaO2 <90 % y el aumento de la deshidrogenasa láctica.
Liu et al comprobaron que la
hipocalcemia fue más común en pacientes con características clínicas y de
laboratorio de COVID-19 severa, además de peores resultados pronósticos.23 En
ese estudio la hipocalcemia
ocurrió en el 62,6 % de los
pacientes, sin que hubiera diferencia significativa en relación con la edad,
manifestaciones clínicas y comorbilidades al compararse con los pacientes normocalcémicos. En relación con los marcadores de
laboratorio, se observó una significativa diferencia estadística entre ambos
grupos en el conteo de leucocitos, la elevación de PCR, de la procalcitonina,
del dímero D, así como la hipoalbuminemia.
Singh et al, en relación con el
artículo de Liu et al, reforzaron el papel de la hipocalcemia, la
hipoalbuminemia y la tormenta de citocinas en la severidad de la insuficiencia
respiratoria por COVID-19, de manera que la suplementación precoz de calcio y
albúmina, con el objetivo de mantener sus niveles normales, pudiera prevenir la
progresión a la infección grave y que si esta acción se lleva a cabo fuera de
este período no tendría ningún valor.24 Torres et al reportaron la alta
frecuencia de hipocalcemia en los pacientes hospitalizados con COVID-19 (63 %)
y que permite la predicción de un peor pronóstico si ella se constata en las
primeras 72 horas del ingreso.25 Además, el grupo con hipocalcemia requirió
alto soporte de oxígeno durante la hospitalización (49%) al compararlo con el
grupo normocalcémico (32 %) y tuvieron más ingresos
en UCI (42% vs 26%; p=0,005), sin que hubiera diferencias en la mortalidad
entre los grupos.
En el estudio de Cutillas
et al, el 61,6 % de los pacientes incluidos tuvo un calcio iónico bajo, de
ellos el 1 % con hipocalcemia grave y el 60,6 % moderada, y con asociación
entre la prevalencia del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y del
ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) en los pacientes con hipocalcemia
al ser comparado con aquellos que presentaron normocalcemia.26 Además, se
evidenció correlación negativa entre los niveles de calcio iónico y los de LDH,
ferritina, IL-6 y PCR.
No se ha reportado estudio alguno
que haya definido la validez de
la hipocalcemia como
factor predictor de gravedad de
la COVID-19. En el presente estudio observamos una evidente asociación entre la
hipocalcemia y ciertas comorbilidades, como la obesidad y la hipertensión
arterial, además de una relación inversa con la elevación de algunos marcadores
considerados como proinflamatorios. En particular, se evidenció a través del
índice de concordancia de Kappa de Cohen que la presencia de hipocalcemia al
ingreso o en las primeras 72 horas de hospitalización tiene un valor predictivo
elevado para insuficiencia respiratoria severa, lo cual permitirá tenerlo como
un marcador independiente para evitar la progresión a formas graves de esta
enfermedad.
En conclusión, la hipocalcemia puede
considerarse como un factor predictor de insuficiencia respiratoria aguda grave
en pacientes con neumonía COVID-19.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
1. Zhu N, Zhang D,Wang W, et al.
A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia
in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733.
doi:10.1056/NEJMoa2001017.
2.
Gralinski LE, Menachery VD. Return of the coronavirus: 2019-nCoV.
Viruses. 2020;12(2):E135.
3. Zhou P,Yang XL, Wang XG. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus
of probable bat origin. Nature. 2020;579,
270-273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.
4. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P, Busana M, Romitti F, Brazzi L, et al. COVID-19 pneumonia:
different respiratory treatments for different phenotypes?
Intensive Care Med. 2020;46(6):1099-102.
5.
Gattinoni
L, Coppola S, Cressoni M, Busana
M, Rossi S, Chiumello
D. COVID-19 Does not
lead to a «typical» acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(10):1299- 300.
6. Di Filippo L, Formenti AM, Rovere-Querini P, et al. Hypocalcemia is highly prevalent
and predicts hospitalization
in patients with COVID-19. Endocrine. 2020;68(3):475-478. doi:10.1007/s12020-020- 02383-5
7.
Singh VP, Khatua B, El-Kurdi
B, Rood C. Mechanistic
basis and